Eficacia y seguridad de zanidatamab con terapia estándar frente a la terapia estándar para el cáncer avanzado de las vías biliares positivo para HER2

1. Cáncer de vías biliares confirmado histológica o citológicamente, incluidos GBC, ICC o ECC.
2. Cáncer de vías biliares localmente avanzado no resecable o metastásico y no elegible para resección curativa, trasplante o terapias ablativas.
3. Recibieron no más de 2 ciclos de terapia sistémica que se limita a CisGem con o sin un inhibidor de PD-1/L1 (elección del médico de durvalumab o pembrolizumab cuando esté aprobado por las reglamentaciones locales) para la enfermedad avanzada no resecable o metastásica. Los participantes que han recibido tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo (incluidos los productos en investigación) para la enfermedad en estadio temprano están permitidos siempre y cuando la terapia se haya completado más de 6 meses antes de la fecha prevista del C1D1.
4. Enfermedad positiva para HER2 (definida como IHC 3+; o IHC 2+/ISH+) mediante ensayo de IHC e ISH (en participantes con tumores IHC 2+) en un laboratorio central sobre tejido de biopsia nuevo o tejido de archivo de la biopsia más reciente (consulte la Sección 7.1). Tenga en cuenta que los aspirados con aguja fina (AAF; que solo obtienen muestras citológicas), las muestras citológicas, los cepillados y las biopsias de lugares de metástasis óseas no son aceptables. Las biopsias obtenidas con una aguja que proporciona muestras de tejido intactas pueden ser aceptables. Las pruebas pueden realizarse con tejido obtenido en cualquier momento después del diagnóstico de cáncer de vías biliares y antes de la fecha prevista de aleatorización.
1. Cuando el laboratorio central esté disponible, las muestras deben enviarse al laboratorio central antes de la aleatorización para determinar el estado de HER2. Si se ha confirmado con el monitor médico que no hay un laboratorio central disponible, los centros pueden usar pruebas locales para HER2 para inscribir participantes con tumores 3+ de IHC. En este caso, las muestras aún deben enviarse al laboratorio central para análisis confirmatorios una vez que el dicho laboratorio esté disponible.
5. Enfermedad evaluable (medible o no medible) según lo definido por los RECIST 1.1, según la evaluación del investigador.
6. Hombre o mujer ≥18 años (o tener la edad legal de mayoría de edad que se establezca en las regulaciones específicas del país).
7. Grado de actividad según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 0 o 1.
8. Función hematológica adecuada de la siguiente manera:
1. Recuento absoluto de neutrófilos (absolute neutrophil count, ANC) ≥1.5 × 109/l.
2. Recuento plaquetario ≥100 × 109/l, sin necesidad de apoyo con transfusiones.
3. Hemoglobina (Hgb) ≥9 g/dl (son elegibles los participantes con anemia crónica que se apoya con transfusiones intermitentes de eritrocitos).
9. Función hepática adecuada, según lo definido a partir de:
1. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 × límite superior de lo normal (upper limit of normal, ULN) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 × ULN. Para los participantes con afectación hepática, AST y ALT ≤5 × ULN es aceptable.
2. Bilirrubina total ≤1.5 × LSN o ≤3 × LSN para participantes con enfermedad de Gilbert.
10. Función renal adecuada, definida por una tasa de filtración glomerular (glomerular filtration rate, GFR) estimada > 50 ml/min según el método estándar institucional local.>
11. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥50 % según lo determinado por ecocardiograma o ventriculografía isotópica (VGRI).
12. Las mujeres con capacidad de concebir deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero/plasma u orina en el término de 3 días (72 horas) antes de la fecha prevista del C1D1. Las mujeres con resultados positivos falsos pueden inscribirse si las pruebas posteriores en suero/plasma son negativas.
13. Las mujeres con capacidad de concebir y los hombres con una pareja con capacidad de concebir deben estar dispuestos a usar 2 métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de menos del 1 % por año (HMA-CTCG, 2024) durante el estudio y durante 14 meses después de la última dosis de cisplatino, 6 meses después de la última dosis de gemcitabina, 4 meses después de la última dosis de zanidatamab, 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab y 3 meses después de la última dosis de durvalumab.
14. Las mujeres deben aceptar no donar ovocitos a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 14 meses después de la última dosis de cisplatino, 6 meses después de la última dosis de gemcitabina, 4 meses después de la última dosis de zanidatamab, 4 meses después de la última dosis de pembrolizumab y 3 meses después de la última dosis de durvalumab.
15. Los hombres deben aceptar el uso de preservativos y no donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 11 meses después de la última dosis de cisplatino, 4 meses después de la última dosis de zanidatamab y 6 meses después de la última dosis de gemcitabina.
16. El participante tiene una expectativa de vida de más de 3 meses, según la opinión del investigador.
17. El participante debe proporcionar un consentimiento informado por escrito. Los participantes que elijan ser preseleccionados para el estado de HER2 deben proporcionar un consentimiento informado por escrito por separado para la obtención, el almacenamiento y el análisis del tejido tumoral.

1. Tratamiento previo con un agente dirigido a HER2, con excepción de los participantes que completaron el tratamiento dirigido a HER2 para cáncer de mama > 5 años antes de su diagnóstico de cáncer de vías biliares.
2. Tratamiento previo con inhibidores del punto de control, excepto durvalumab o pembrolizumab como parte de los 2 ciclos de terapia sistémica permitidos antes de la fecha prevista del C1D1 según el criterio de inclusión 3. Los inhibidores excluyentes del punto de control incluyen, entre otros, otros anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, antígenos anticitotóxicos asociados a linfocitos T (CTLA)-4.
3. Se excluyen los siguientes subtipos histológicos de cáncer de vías biliares: cáncer de células pequeñas, tumores neuroendocrinos, linfoma, sarcoma, histología de tumores mixtos y neoplasias quísticas mucinosas detectadas en la región de las vías biliares.
4. Recibieron radioterapia dentro de las 2 semanas de la fecha prevista del C1D1.
5. Tuvieron una cirugía mayor dentro de las 4 semanas de la fecha prevista del C1D1.
6. Carga de antraciclina de por vida total que supera los 360 mg/m2 de doxorrubicina o equivalente.
7. Uso de corticoesteroides sistémicos administrados en dosis equivalentes a >> 10 mg por día de prednisona en el plazo de 2 semanas de la fecha prevista del C1D1. Se permiten los corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales o por inhalación.
8. Metástasis cerebrales: Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratadas, metástasis sintomáticas en el SNC o radioterapia para metástasis en el SNC dentro de las 4 semanas de la fecha prevista del C1D1. Se permiten las metástasis cerebrales estables y tratadas (definidas como los participantes que no reciben esteroides ni anticonvulsivos y que están neurológicamente estables sin evidencia de progresión radiográfica durante al menos 4 semanas en el momento de la selección).
9. Antecedentes conocidos o enfermedad leptomeníngea (leptomeningeal disease, LMD) en curso. Los participantes serán elegibles si se ha informado LMD radiográficamente pero el investigador no lo sospecha clínicamente y el participante no tiene síntomas neurológicos de LMD.
10. Convulsiones mal controladas a criterio del investigador.
11. Neuropatía periférica de grado 2 o superior relacionada con la terapia previa contra el cáncer.
12. Trastornos hepatobiliares concurrentes no controlados o activos, o complicaciones no tratadas o en curso después de procedimientos laparoscópicos o colocación de stent, incluidos, entre otros, colangitis activa, obstrucción biliar no resuelta, biloma infectado o absceso. Cualquier complicación debe resolverse al menos 2 semanas antes de la fecha prevista del C1D1.
13. Neoplasia maligna invasiva previa o concomitante cuya historia natural o cuyo tratamiento tiene, en opinión del investigador o monitor médico, el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación.
14. Infecciones graves crónicas o activas que requieran terapia antibacteriana, antifúngica o antiviral parenteral sistémica; o cualquier otra infección viral o bacteriana potencialmente mortal (los participantes con antibióticos orales deben completar el curso de tratamiento planificado antes de la fecha prevista del C1D1).
15. Hepatitis activa, que incluye lo siguiente:
    1. Hepatitis B aguda o crónica (Excepción: los participantes que son [HbsAg] positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B son elegibles si tienen ADN del virus de la hepatitis B (VHB) inferior a 500 UI/ml o 2,500 copias/ml). Nota: Los participantes con HbsAg detectable o ADN del VHB detectable deben manejarse según los estándares institucionales o locales. Los participantes que comiencen con agentes antivirales en la selección deben recibir tratamiento durante > 2 semanas antes de la fecha prevista del C1D1.>
    2. Infección por hepatitis C (Excepciones: [i] Son elegibles los participantes que no tienen antecedentes de tratamiento viral curativo y se documenta que tienen una carga viral negativa; [ii] son elegibles los participantes que han completado una terapia viral curativa ≥12 semanas o que están en tratamiento concurrente contra el virus de la hepatitis C antes de la fecha prevista del C1D1 y la carga viral es negativa).
16. Infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)-1 o VIH-2. (Excepción: los participantes con VIH bien controlado [es decir, CD4 > 350/mm3 y carga viral indetectable] son elegibles).
17. Tuberculosis activa.
18. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
19. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores) con la excepción de:
1. Vitiligo o alopecia
2. Trastornos endocrinos estables con terapia de reemplazo (tiroxina, insulina, etc.)
3. Afecciones crónicas de la piel que no requieren terapia sistémica
4. Enfermedad celíaca controlada con dieta únicamente
5. Colangitis esclerosante primaria

Nota: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticoesteroide fisiológico para insuficiencia suprarrenal o insuficiencia hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico de la enfermedad autoinmunitaria y está permitida.

1. Antecedentes de hipersensibilidad potencialmente mortal a anticuerpos monoclonales o a proteínas recombinantes o excipientes en la formulación farmacológica de cualquiera de los agentes en el ensayo (cisplatino, gemcitabina, el inhibidor seleccionado de PD-1/L1 o zanidatamab).
2. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la terapia combinada.
3. Toxicidad clínicamente significativa en curso (grado 2 o superior) asociada con terapias previas contra el cáncer, con la excepción de alopecia.
4. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, como arritmia ventricular que requiere terapia, hipertensión no controlada o cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática. También se excluyen los participantes con infarto de miocardio conocido o angina inestable dentro de los 6 meses (180 días) anteriores a la fecha prevista del C1D1. La ICC previa relacionada con la terapia antineoplásica debe haber sido ≤Grado 1 al momento de la aparición y debe haberse resuelto por completo.
5. Antecedentes de neumopatía intersticial o neumonitis no infecciosa.
6. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
7. Participación en otro ensayo clínico con un medicamento en investigación en los últimos 3 meses (90 días).
8. Pancreatitis aguda o crónica no controlada o enfermedad hepática clase C de Child-Pugh.
9. Mujeres en período de lactancia o embarazadas, y mujeres y hombres que planifican un embarazo.
10. Cualquier otro factor médico, social o psicosocial (por ejemplo, discapacidad auditiva) que, en opinión del investigador, podría afectar la seguridad o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
11. Uso de fenitoína profiláctica.